陈经理 18117403825
皮肤外用制剂是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等。在药学领域，可以应用流变学理论对皮肤外用制剂（如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等）的剂型设计、处方组成、工艺参数、质量控制、贮藏、使用、安全性、有效性等进行评价，并具有一定的指导作用。例如，皮肤外用制剂的流变学性质会影响其从瓶状或管状容器中的挤出行为，产品在皮肤上的铺展性和黏附性，以及药物从基质中的释放等，进而影响产品的有效性和安全性。
近年来，我国愈加重视皮肤外用制剂的流变学研究，国家药品监督管理局最新颁布的《中华人民共和国药典》（2020年版）四部中收录了黏度的测定方法。此外，国家药品监督管理局药品审评中心于2018年7月1日颁布的《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）》明确要求，需将皮肤外用制剂的流变特性作为制剂的关键质量属性进行相应研究。流变学性质研究方法主要分为稳态流变学研究和动态流变学研究，通过两种方法的有机结合，可以充分剖析制剂的流变学性质。下面我们首先介绍一下皮肤外用制剂的稳态流变学研究，同时也介绍一下上海保圣RH-30流变仪在皮肤外用制剂稳态流变学研究中的应用。
1.稳态流变学研究
稳态测试是在恒定的剪切速率下，观察黏度或应力随时间的变化。对样品进行稳态流变学研究，可以获得流变曲线、屈服应力、触变性和蠕变性等流变学特征，这些参数均可作为制剂的关键质量属性，指导制剂的开发。我们用上海保圣RH-30流变仪来表征皮肤外用制剂的流变学特性。
1.1流变曲线
流变曲线是指流体的剪切应力与剪切速率之间的关系曲线，可以通过公式𝜂 = 𝜏⁄𝛾来描述，其中，τ为剪切应力；γ为剪切速率；η为黏度，可通过流变曲线的斜率获得。根据流变曲线，可以得到流体的黏度随剪切速率的变化。当流体受到剪切作用时，可以根据剪切应力随剪切速率的变化趋势来判断流体的类型，其中，随着剪切速率的增大，牛顿流体的剪切应力呈线性增大，其黏度保持不变；假塑性流体的剪切应力逐渐减小，其黏度也随之降低；胀塑性流体的剪切应力逐渐增大，其黏度也随之升高。
皮肤外用制剂通常表现出非牛顿性，高剪切力的作用会导致黏度的降低，便于在皮肤表面的铺展，制剂的铺展性直接与患者在使用过程中的直观感受及治疗顺从性相关。使用锥板型流变仪测定了盐酸金霉素眼膏的流变曲线，发现眼膏剂的黏度随剪切速率的增加而显著减小，表明此产品为剪切变稀的假塑性非牛顿流体。研究丹皮酚凝胶的流变学性质，发现其黏度随剪切速率的增加而减小，为剪切变稀的非牛顿假塑性流体，这种性质有利于凝胶在鼻腔的剪切作用下保持低黏度状态，增加流动性，从而使凝胶到达更深的嗅觉区，更好地发挥药效。另外，采用合适的数学模型对流变曲线进行拟合，可得到制剂的屈服应力、零剪切黏度、无限剪切黏度等参数，进一步表征流变行为。
1.2屈服应力
屈服应力是表征样品开始流动或停止流动的临界应力，可用于评估皮肤外用制剂在使用过程中的铺展性以及产品灌装时的易实现性。反映屈服应力的数值为屈服值，它在微观上反映粒子在三维网状结构中的相互作用力，研究睾酮透皮凝胶处方对屈服应力的影响，研究发现卡波姆用量增加会导致用于中和的羧基和钠离子的比率增加，并形成卡波姆间隙，卡波姆的溶胀作用使间隙彼此压紧，使得处于间隙之间部分的刚性逐渐增强，导致凝胶屈服应力的增大；氢氧化钠含量升高，会引发渗透压的不平衡和较强的静电相互作用，这两种作用均会使得卡波姆间隙相互挤压，导致屈服应力增大。研究羟丙基甲基纤维素（HPMC）对石蜡油乳液性质的影响，发现随乳液中HPMC浓度的升高，屈服应力逐渐增大。屈服应力较高时，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流动方向移动，且不易破裂，具有良好的稳定性。
1.3 触变性
触变性是指体系在搅动或其他机械作用下，分散体系的黏度或剪切应力随时间变化的一种流变学现象。对于乳膏等皮肤外用制剂，触变性越大，表明样品从半固体变为流体后，恢复成原状态的能力越大，其阻止沉淀发生的能力越强，制剂就越稳定。一般来说，皮肤外用制剂在使用过程中会经受反复的挤压操作，为保证制剂具有良好的物理稳定性，需通过触变性来判断微观结构的恢复程度，从而保证其药效。因此，触变性是皮肤外用制剂稳定性的重要评价指标。发现有些分散体系的黏度随剪切时间的延长而降低，静止后又恢复，即具有时间因素的剪切变稀现象，称为正触变性。反之，如果分散体系的黏度随剪切时间的延长而增加，即具有时间因素的剪切变稠现象，称为负触变性，或震凝性。触变性可反映体系在一定外力下内部结构的变化，一般来说，正触变性表明在外力作用下体系内某种结构的破坏速率大于其恢复速率，使得制剂在快速剪切时，黏度迅速降低，便于在患处的均匀涂抹；且在停止剪切后，制剂在短时间内即可恢复至原有黏度，利于制剂在用药部位的长时间黏附，减少药物的使用次数；而发生震凝效应时，体系内部形成了某种新的结构，此性质导致制剂在快速剪切时，黏度迅速增大，产生结块现象，导致涂抹困难，难以达到预期的治疗效果，降低患者的顺应性。发现不同冷却速度制备的乳膏，其触变性存在显著差异；冷却速率为2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正触变性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈负触变性，此种性质的乳膏更适用于皮肤外用。
通常采用“振荡-旋转-振荡”3段测试法测定样品的触变性，也称为ORO测试，即第一步，使用线性黏弹区内的低应变值进行极低剪切的振荡测试，以模拟静态特性；第二步，使用高剪切速率进行强烈剪切的旋转测试，以模拟使用期间样品的结构分解；第三步，使用与第一步测量段相同的线性黏弹区的低应变值，以模拟静态时的结构恢复。在两个进行振荡的测量段中，使用相同的角频率进行测试。在三段法测试触变性的研究中，恢复后形成的体系结构与原体系可能不同，即在流变学曲线中表现为剪切速率上升和降低前后，曲线并不重合，形成触变环，其面积越大，表明触变性越大。研究不同类型的眼用制剂，发现其均具有较强触变性，表现为在低剪切时具有较高黏度，在高剪切时黏度较低，随后恢复低剪切时，黏度也随之恢复。这种流变学性质将有助于产品的使用，刚滴入眼睛时，眼睑的快速剪切使产品的黏度降低，有利于制剂的充分涂布；当眼睑停止剪切时，产品的黏度逐渐恢复，保证药物的长时间停留，利于更好地发挥药效。
描述触变性流体的流变行为时，可以选择适当的本构模型。本构模型是表示流体本构关系的物理模型，本构关系可以将描述连续介质变形的参量与描述内力的参量相联系，是流体宏观力学性能的综合反映。不同类型流体的触变性可以不同的本构模型来描述：（1）对于无弹性、无屈服应力的流体，可用Moore模型、幂率模型和Cross模型来表征其触变行为；（2）具有屈服应力流体的触变行为可用Worrall-Tuliani模型、双线性模型和幂率模型来表征其触变行为；（3）对于同时具有黏弹性和触变性行为的流体，可以采用结构网络模型、Quemada模型来表征其触变行为。测定了Salep和Balangu样品的剪切应力-剪切速率曲线，使用二阶结构动力学模型、Weltman模型、一阶应力衰减模型来描述触变性，经拟合程度（R2）对比，最终选用具有非零稳态应力的一阶应力衰减模型（R2>0.96），通过此模型可得到屈服应力、平衡应力等参数，以此进一步优化处方和制备方法。
1.4 蠕变
蠕变是指对物质附加一定应力时，其随着时间变化表现为一定的伸展性或形变，是材料的缓慢变形。只要所施加的应力与相应应变成一定的比例，黏弹性的相关理论——Boltzmann 叠加原理就可以应用于蠕变实验中。它是测试皮肤外用制剂黏弹性最为简便的方法之一。皮肤外用制剂的蠕变曲线通常可分为3个区域：（1）瞬时弹性区域，代表一级结构键的弹性拉伸；（2）弯曲的黏弹性区，表示由于二级键的断裂和重整以及黏性流动而产生的晶体或液滴的取向，所有键都不会以相同的速率断裂和重整，并且将存在较宽范围的延迟时间（即黏度与弹性之比）；（3）应力消除后，应变的响应称为恢复曲线，瞬时弹性区域和黏弹性区域分别全部或部分恢复，黏性区域无法恢复。
样品的“蠕变-恢复”特性测定分两步完成，首先保持应力恒定，随时间的变化，逐渐改变应变，这一步骤称为蠕变；随后将应力全部或部分解除，观察已发生的应变随时间的变化，这一步骤为恢复。“蠕变-恢复”测试可以反映低速下产品的黏弹性特征，零黏度应力测定可以反映产品的储存稳定性和剪切后结构的可恢复性。其中，变形量越低，表明分散体系越稳定；如果样品在短时间内表现出较大的形变，表明产品的弹性较好；在测定中的变形量较小，表明产品的稳定性更佳。研究不同处方的西托醇乳膏的蠕变性质，发现其蠕变行为差异较大，且不同贮存时间的各处方的蠕变行为也表现出较大差异，因此可将蠕变行为作为处方筛选的重要依据，研究不同类型表面活性剂（如脱水山梨糖醇单酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯和单油酸酯等）对乳膏性质的影响，测定了不同处方乳膏的流变性质，并使用 Burger 模型和 Maxwell 模型对蠕变测定结果进行分析，结果显示表面活性剂的双键结构可能会降低乳膏的弹性，且随表面活性剂烷基链的增长和用量的增加，乳膏的弹性增加，其稳定性也更好。
