陈经理 18117403825
2021年3月CDE发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》，明确应对仿制品与参比制剂的流变特性（包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应）进行对比研究。指导原则中涉及到的流变学特征的评估过程需要借助流变仪的帮助，其中流变仪对药品黏度的测定收录于2020年版《中国药典四部》通则0633第三法中。接下来将以半固体制剂为例，介绍上海保圣RH-30流变仪在处方工艺开发过程中的应用。
1.流动曲线
半固体制剂一般属于剪切变稀的非牛顿流体。利用上海保圣RH-30流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟半固体制剂从静置，到管内挤出，再到涂抹使用的情况。低剪切（≤0.01s-1）用于评估分散体系沉降行为；中剪切（1~100s-1）用于评估品在运输、摇晃、搅拌过程中的稳定性；高剪切（>1000s-1）用于评估快速涂抹过程中的易用性。
2.黏度温度曲线
半固体制剂的黏度除了受剪切力影响，也受环境温度影响。通过流变仪可给出半固体制剂黏度温度虚线，预测半固体制剂在不同温度下储存的稳定性。
3.屈服应力
屈服应力可通过应力-应变曲线测得，代表样品流动需要的最小剪切力。屈服应力反应制剂内部微观结构及微粒间相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于体系稳定，是评估半固体制剂体系物理学稳定性的重要参数。但屈服应力过大也会导致药品挤出或倾倒困难，使用便利性降低。确定目标产品屈服应力，是半固体制剂处方工艺开发过程中需考虑的问题之一。
4.线性黏弹性
半固体制剂黏弹性特征说明半固体兼具液体和固体的性质。一般来说，药物有效成分的含量、分散状态、液滴粒径大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响差异，就能为产品质控或配方研发提供方向。
5.蠕变与恢复
蠕变恢复的测试原理为施加固定的剪切力持续一段时间，使样品产生形变；之后撤去剪切力，样品由于弹性的存在，形变会有一定程度的恢复；而黏性的存在又使形变不能完全恢复。施加的力一般需在线性黏弹区内，蠕变时间要使样品达到稳态。
6.触变性
触变性是一种可逆的溶胶现象，普遍存在于高分子悬浮液中，代表流体粘度对时间的依赖性。流变仪可测定半固体制剂的触变环，触变环面积越大，说明制剂需要更久的时间回复初始黏度及微观结构，进而表明制剂内部结构更细碎也更易碎，为制剂的处方工艺筛选指明方向。
